John Amsterdam，被印第安女巫赐予永生能力的他，不遇到真爱便不会变老，不会死去。从1642到2007，将近400年的阅历换来了609位女友，不同的职业和35只宠物狗。他看着纽约长大，熟悉这座城的寸土寸金。特殊的经历与本身的聪慧，使他成为了纽约市与众不同的命案神探。在热情活泼、意志坚强的女搭档Eva Marquez的协助下，成功破获了一起又一起离奇命案。
浮华褪去，声明与威望掩盖之下的是神探略感孤独的度日如年。单调重复的生活使永生不再是上天的赐礼，已沦为了难担的重负。身边的人从苍老到死去，一次又一次将他丢进丧失亲友的哀痛之中。夜总会的老板Omar（已经快70岁了，看起来像John的父辈，其实是他在二战时的John那位妻子的所生，这也是他们父子间的秘密，所有在世的子孙后代中，他是唯一一位知道John的，John子孙有多少他自己都不知道，很多妻子在逝世前他都不得不黯然离开，因为他的年轮永远定格在40岁）是John唯一的知己与终生挚友。偌大的纽约城，知我者仅一人，听起来都会感觉寂寞吧。